随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的普遍开展以及抗菌药物和化疗药物的广泛应用，系统性真菌感染的发生率正在逐年上升。但与此同时，临床上有限抗真菌药物的大量使用，也使真菌产生耐药性的情况日益严重。
不久前，在国家自然科学基金的支持下，解放军第二军医大学药学院院长姜远英带领科研人员自主研发出2-氨基四氢萘类化合物，有望在未来改善这一状况，研究成果发表在《中国药理学报》上。
“2-氨基四氢萘类化合物具有与现有抗真菌药物完全不同的化学结构，虽然也和氮唑类药物一样，通过抑制真菌细胞膜的重要结构组成成分麦角甾醇而发挥高效抗真菌作用，但其作用靶点与氮唑类药物完全不同。”日前，参与研究工作的解放军第二军医大学药学院副教授曹永兵接受了《科学时报》的采访。
耐药性与毒性
激发新药物研究
真菌是一大类有细胞壁和真核结构，不分根、茎、叶，不含叶绿素，以寄生或腐生方式存在于自然界中，能进行有性或无性繁殖的真核细胞型微生物。
据美国相关资料显示，侵袭性念珠菌感染成为美国最常见的4种血流感染之一，而侵袭性曲霉病已经成为白血病和骨髓移植受者重症免疫受损机体发生死亡的主要原因。除了常见病原真菌感染的数量不断增多外，一些少见或罕见真菌引起的感染也时有报道，因此，越来越多的临床和科研工作都在关注着真菌感染的防治。 copyright sysqy.com
目前，临床上最常用的抗真菌药物主要为多烯类和氮唑类。氮唑类是临床使用最为广泛的抗真菌药物，主要作用于麦角甾醇生物合成途径中的羊毛甾醇去甲基酶，但是此类药物能够与哺乳动物细胞血红素铁原子结合而导致严重的肝肾毒。念珠菌对氟康唑等常用的氮唑类抗真菌药物的耐药也最为常见，已成为系统性真菌感染防治的一大难题。
此外，多烯类药物是治疗重症真菌感染的“金标准”，但其严重的急慢性不良反应，如溶血、肾功能衰竭等，限制了它的临床使用。
曹永兵介绍说，近些年，系统性真菌感染的发病率明显增加，引起系统性真菌感染的常见菌种中耐药菌株不断扩大。全身性真菌感染与机体的免疫功能降低有关，患者由于免疫功能严重受损，即使给予强力的经验抗真菌治疗，其预后仍很差，病死率高达70%以上。
“但多年来，抗真菌新药的研究热点主要集中在对多烯类的制剂改进和对氮唑类的结构改造，一直未能从根本上克服上述药物的毒性问题。因此，研究全新结构和全新作用靶点的新药才是高效、低毒抗真菌药物研发的出路。”曹永兵说。
找到全新药物靶点
“国外一些大型的制药公司也在不断研究新的抗真菌药物，药物靶点有作用于细胞膜的也有作用于细胞壁的，不过这些药物的价格普遍比较高，并且依然产生药物毒性。”曹永兵说，此次研究发现的药物作用靶点，在国内外均属首次。
据曹永兵介绍，原有的氮唑类药物的作用靶点是真菌体内的P450酶，P450酶具有解毒作用，通常可将脂溶性有毒物质代谢为水溶性物质，使有毒物质排出体外。
曹永兵解释说：“P450酶在多种生物体内都存在，人体肝脏内也有这种酶。氮唑类药物在杀死真菌的同时，也破坏了人体肝脏中的P450酶，从而产生药物毒性。”
“我们这项研究的初衷，是希望能避开原有药物作用的靶酶，寻找新的作用靶点，随着研究的深入，我们发现利用2-氨基四氢萘类化合物作用于真菌体内的另一种酶，也可以起到效果，并且不产生肝毒性。”曹永兵说。
科研人员利用气相色谱—质谱联用（GC/MS）等技术，分析了目前已知的2-氨基四氢萘类中抗真菌活性最强的化合物2-氨基壬烷-6-甲氧基四氢萘盐酸盐（10b）对白念珠菌麦角甾醇生物的影响。
结果表明，2-氨基壬烷-6-甲氧基四氢萘盐酸盐通过双重抑制甾醇C-14还原酶和C-5去饱和酶相关酶的活性，使麦角甾醇生物合成显著减少，从而破坏细胞膜的完整性并致真菌死亡。
曹永兵说，MTS/PMS 还原分析法表明，虽然2-氨基壬烷-6-甲氧基四氢萘盐酸盐能剂量依赖性地降低哺乳动物细胞活性，但它对白念珠菌的最低抑菌浓度远远低于对哺乳动物细胞的最低抑制浓度，这为2-氨基壬烷-6-甲氧基四氢萘盐酸盐将来可能的人体研究提供了初步的安全保障。
后期需要不断改进
专家们认为，2-氨基四氢萘类化合物具有高效、广谱、低毒的特点，并且作用机制独特，避免了氮唑类药物由于结合血红素铁原子而导致的肝肾毒性反应。另外，由于其化学结构不同于现有的抗真菌药物，因此，该类化合物也将有效克服日益严峻的临床真菌耐药性问题。
不过，曹永兵认为，这仅仅还是一个开始，未来对2-氨基四氢萘类化合物的改进仍需要不断地进行。
“与现有药物相比，目前这类化合物的活性还不够强，没有现在应用的抗真菌药物活性大。另外，这还只能称为是一种化合物，不能称其为药物。因为，这类化合物所作用的酶在不同生物体内其抑制剂是否存在交叉，还需要研究。”曹永兵说。
虽然后续的研究工作还有很多，但解放军第二军医大学药学院的这项研究为开发新型抗真菌药物奠定了基础。曹永兵认为，这得益于近些年基金支持的力度不断加大。 实验室前沿，了解实验室动态
“以前，对于某一个新药研发的投入，仅仅是10万~20万元。现在可以达到几百万元甚至上千万元。另外，可以申请的项目更多了，原来一年是几千个，现在达到了一万多个。研究单位有了更多的科研经费，这在很大程度上提高了科研人员的积极性，也使得新药的研发进程比过去快了很多。”曹永兵对基金资助有着切身的感受。
“我们今后也会不断去尝试新的发现，争取在药物研发中有新的突破。”曹永兵说。
